세포 신호전달 연구의 세계적 선구자 '이서구 박사'
평생 세포 신호전달 관련 효소 연구 산화환원 생물학 분야 개척
우리나라 생명과학 성장을 이끈 선구자
외부로 부터 세포에 전달되는 각종 신호들은 복잡한 신호전달 과정을 통하여 내부로 전달된다. 신호전달 체계의 오류는 암, 심혈관계 질환, 퇴행성 뇌질환 등 여러 만성 질환의 원인이라는 것이 지난 몇 십년사이에 알려졌다. 이서구 박사는 신호전달 체계 확립에 커다란 기여를 하였다.
그는 1965년 서울대학교 화학과를 졸업한 뒤 미국가톨릭대학으로 유학하여 유기화학 연구로 박사학위를 받았다. 실험실에서 합성하는것이 불가능한 복잡한 유기물질들을 생명체는 효소들을 이용하여 어떻게 만들어 내는지에 관심을 갖으면서 박사후 연구 분야로 생명과학에 과학에 관심을 갖게 되었다. 당시 국내에는 생명과학을 연구하는 학자가 거의 없었지만 미국에는 생명과학에 대한 관심이 지대하여 이미 많은 발전을 이루었던 상황이었다. 이서구 박사는 당시 지도교수의 추천으로 메릴랜드주 베데스다에 소재한 국립보건원(NIH) 산하 국립심장·폐·혈액연구소(NHLBI)의 생화학실험실에서 효소학의 선구자인 스태트만(Stadman) 박사 지도하에 박사후연구원으로 경력을 시작한다. 그는 국립보건원 근무 초기에는 당시 스태드만 박사 지도 교수가 연구하던 대장균 글루타민 합성효소 시스템을 중점적으로 연구하였다. 종신연구원이 된 후 자신만의 독자적인 연구를 해야겠다는 생각에 여러 학회와 세션에 참가하며 연구주제를 찾았다. 그는 오랜 시간 탐구한 끝에 포스포라이페이스 C(PLC)를 연구 주제로 삼는다. PLC는 세포의 신호전달 체계에서 중추적인 역할을 하는 인지질 분해효소인데 당시에는 신호전달물질로서 PLC의 중요성은 알았지만 그 효소가 외부의 어떤 신호에 의해 어떤 과정을 통해 새포내에서 활성화 되는지는 밝혀내지 못했을 때였다. 그는 인근 도살장에 가서 소 브레인을 대량으로 구입하여 수많은 연구 실험을 강행하여 포스포라이페이스 C(PLC)의 아이소자임 7개를 세계 최초로 분리하고 정제하여 유전자를 찾아냄으로써 분자적 차원에서 신호전달 연구를 가능하게 만들었다. 아울러 PLC의 여러 아이소자임이 세포 표면 수용체에 의해 유도되는 신호전달 과정에서 활성화되는 기전을 규명해 PLC를 통한 신호전달 연구를 체계화했다.
또 다른 이서구 박사의 업적은 새로운 항산화 효소 퍼옥시레독신 (Peroxiredoxin)을 발견한 것이다. 그때까지 알려저 있던 여러 종류의 항산화 효소와는 성질이 완전히 다른 퍼옥시레독신의 발견은 오랫동안 학계에서 인정을 받지 못하였었다.그러나 이새로운 효소의 연구를 통하여 또다른 중요한 연구 결과를 얻게되었다. 즉 오랬동안 활성산소는 세포내 여러 화학 반응의 부산물로 생기는 독성 물질이고 항산화 효소는 이런 독성 물질을 없애주는 작용을 한다고만 알려저 있었다. 퍼옥시레독신 연구를 통하여 활성산소중의 하나인 과산화수소 (H2O2)는 세포신호전달의 중요한 매계체로 작용하며 퍼옥시레독신은 세포내 과산화수소 농도를 조절 한다는 것을 알게 되었다. 이서구 박사의 이러한 업적으로 인해 과거 활성산소를 독성 물질로만 간주하고 연구해 온 암, 심혈관계 질환, 퇴행성 뇌질환 등의 연구에 커다란 반향을 일으켰다.
평생 활성산소 신호전달 연구에 전념하던 이서구 박사는 국내에 들어와 후학을 양성하고 국내 생명과학 연구 인프라 구축에도 힘써왔다. 미국립보건원에서 연구책임자로 활동할 때 맣은 한국인 박사후 연구원을 지도하여 한국의 현대적 생명과학의 토대를 형성하는 데 중요한 기반을 만들었다. 1998년 이화여대 세포신호전달연구센터가 과학기술부 선도연구센터(SRC) 사업에 선정되고 자연대와 약대를 융합한 생명약학대학원을 설립하는 데 기여하기도 했다. 더불어 일생동안 총 324편의 SCI급 논문을 편찬하였는데, 그 중 피인용횟수가 2024년 6월 기준 50,985회에 달한다는 점은 그의 연구의 파급효과를 분명하게 보여준다고 할 수 있다. 그는 이와 같은 연구성과와 국내외 생명과학 발전을 위한 노력의 공로를 널리 인정받아 국내에서는 호암과학상(1995), 한국분자생물학회 일천상(2000), 한국분자생물세포학회 청산상(2011), 미래창조과학부 지식대상(2013) 등을, 국외에서는 미국립보건원 원장상(1991), 프리라디칼 생물의학회 디스커버리상(2005), 캘리포니아 옥시젠 클럽 및 자로우 포뮬러스 건강과학상(2014) 등을 수상하였고 2006년 대한민국 ‘제1호 국가과학자’로 선정되었고 2021년에는 미국 활성산소 유명 학회지에 의하여 Redox Pioneer 로 선정되었다 .
Q. 우리나라 생명과학 성장을 이끈 선구자이신데, 많은 분야 중 생명과학 분야에 관심을 갖게 된 계기가 궁금합니다.
국내에서 대학을 다닐 때도 미국에서 대학원을 다닐 때도 생화학을 접할 기회가 없었습니다. 박사학위를 받고 복잡한 구조를 갖은 천연 물질 합성에 관심을 갖으면서 생화학, 특히 효소에 대하여 관심을 갖기 시작했습니다. 주변 여러 교수들의 추천을 받고 미국 국립보건원의 박사후 연구원으로 가게 되면서 생명과학에 대한 관심을 갖게 되었습니다. 특히 당시 미국은 한국과는 달리 생화학에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있던 시기였기 때문에 더 많은 관심을 갖게 되는 계기가 되었습니다.
Q. 국립보건원 초기 근무 기간에는 대장균 글루타민 합성효소 시스템을 중점적으로 연구했으나, 1980년대부터 효모 글루타민 합성효소를 정제하는 연구를 진행하는중에 새로운 항산화 효소 퍼옥시레독신을 발견하였고 이런 발견은 활성산소의 신호전달 역할이라는 새로운 산화환원 생물학 분야를 개척하셨습니다. 이후 산화환원 신호전달 연구가 교수님의 평생 연구주제가 되었다고 들었습니다. 새로운 연구개발을 하실 때는 어떤 관점과 방향성을 갖고 임하시는지요.
퍼옥시레독신의 발견은 간단한 작은 질문에서 시작되었습니다. 효모에서 글루타민합성효소를 정제를 시도 했는데 여러 단계를 지나다 어느 단계를 지나면 갑자기 효소가 활성을 잃어 버리는것을 누차 경험했습니다. 그리고 이 비활성화는 정제에 사용하는 용매에 존재하는 불순물이 활성산소를 만들어 내고 이활성산소가 글루타민합성효소를 비활성화 시키는것을 알아 냈고 불순물을 제게하면 무난히 글루타민 합성효소를 정제 할수 있는것을 알아 냈습니다. 그때 이연구를 하고있던박사후연구원이 “활성산소를 만들어내는 불순물은 정제를 시작하는 처음 부터 존재 했는데 왜 특정 정제 단계를 지났을때만 비활성화가 일어 날까요? 혹시 처음단계에서는 활성산소를 없애주는 무엇이 존재하다 특정 단계를 지날 때 그 활성 산소를 없애주는 무엇이 글루타민합성효소와 분리 되었기 때문이 아닐까요?” 라는 질문을 던졌습니다. 이질문에 답하고져 “그 무엇” 을 찾아 낸것이 퍼옥시레독신입니다. 나는 이 경험을 연구의 관점과 방향성을 묻는 사람에게 자주 이야기 합니다.
Q. 포스포라이페이스 C 동위효소 (PLC Isozyme) 발견 등으로 세포 신호전달 연구의 새로운 기틀을 마련했다는 평가를 받고 있는데요 미생물 세포에 존재하는 글루타민 합성 효소를 연구하다 어떻게 갑자기 동물 세포에 존재하는 효소로 전환하게 되었는지 해주실 말씀이 있을 것 같습니다.
미국 국립보건원에서 박사후 연구원 과정을 마치고 종신연구원이 되었을때 저를 지도해 주셨던 스태드만 박사님께서 남들이 하지 않는 새로운 연구주제를 찾아 도전해보라고 강하게 밀어 주셨습니다. 세포신호전달 연구가 당시 생명과학의 주류인데 여러 학회를 다녀보고 문헌을 읽으면서 신호전달의 주요 역할을 담당할것이라고 예측되는 PLC에 관한 연구가 정제된 효소를 얻지 못해서 답보 상태에 있는 것을 알았습니다. PLC 정제를 목표로 삼고 연구한 끝에 3개의 PLC 동위효소를 분리 정제하고 유전자를 찾아냄으로써 분자적 차원에서의 연구가 가능하게 되었습니다. 그 후 4개의 PLC를 더 발견하였고 각각의 PLC들이 어떻게 외부 자극에 의해서 활성화되는가를 세계 석학들과의 공동 연구를 통해 구명함으로써 PLC연구를 체계화하였습니다. 이런 성공은 대담하게 소의 뇌 15개를 도살장에서 직접 갖어다 갈아서 시작하는 큰 스케일로 시작한것과, 이러한 무모해 보이는 과정에 참여해준 동료 연구자, 그리고 많은 연구 비용을 지원해 줄 수 있는 미국국립보건원이 있었기에 가능했습니다.
Q. 교수님께서는 이화여자대학교 분자생명과학원 원장, 연세의료원 연세의생명연구원 원장, 기초과학연구원 이사장 등으로 재직하며 한국의 기초과학 발전에 이바지 해오셨습니다. 국내 생명과학분야의 선구자로서 힘든 점도 있으셨을 것 같아요. 어떤 점이 힘들었고, 어떻게 극복하셨는지 궁금합니다.
제가 근무했던 미국립보건원은 재정적인 부분이나 연구활동 등이 자유롭고 제약이 많지 않은 편이었어요. 그런데 과거 한국에서는 생명과학분야에 대한 연구가 많이 이루어지지 않았던 시기라 어려운 점이 많았습니다. 하지만 주변에 도와주는 사람이 많았고 시기적으로 국내에서도 생명과학분야에 대한 관심이 점점 확산되고 있었던 때라 운이 좋았습니다. 제가 미국에 있을 때 한국에서 귀국 제안이 많았는데 실질적으로 한국에 들어와서 연구소를 세우고 사람을 모아서 실험실을 셋업하려면 공백이 생기기 때문에 연구에 매진할 수가 없어요. 그래서 이화여자대학교에서 오퍼가 왔을 때 당시 총장님께 요청을 했더니 이화여자대학교와 제가 있던 미국립보건원이 상호 연구 협력 MOU를 맺어 한국과 미국을 왔다 갔다 하면서 연구할 수 있도록 환경을 마련해주셨어요. 거의 6년간을 미국과 한국에 각각 1년에 6개월씩 머물며 연구를 이어갔어요. 2006년도에는 국가과학자라는 제도가 생겨서 제가 1호 국가과학자로 선발되었고 굉장히 큰 연구비를 받아 연구를 이어가는 데 도움이 많이 됐습니다.
Q. 교수님이 지치지 않고 한 분야에서 연구하고 매진할 수 있었던 원동력은 무엇일까요?
생명과학이 빠르게 발전하고 있던 시기에 세계 최고 수준의 연구소 미국국립보건원에서 넉넉한 연구비 지원을 받으며 학문에 매진할 수 있었던 것이 무척 좋은 원동력이 됐습니다. 또한 저를 독려해주고 함께 공동 연구에 매진해온 능력 있고 좋은 동료연구자들이 있어서 지치지 않고 끝까지 연구할 수 있었습니다.
Q. 과학기술인들이 연구를 함에 있어서 어떤 태도, 혹은 덕목을 지녀야 할까요?
과학기술인은 지구력이 있어야 한다고 생각해요. 어떤 연구과제에 착수했을 때 끝까지 연구를 밀고 나가겠다는 의지, 오랜 시간이 걸리더라도 연구를 멈추지 않는 뚝심이 있어야 유의미한 결과를 낼 수 있다고 생각합니다. 그리고 동료들과 경쟁자가 아니고 협력자로 자유롭게 의견을 나눌 수 있는 관계를 만드는 것이 중요하다고 생각합니다.
Q. 유공자님께서 후학들에게 전해주고 싶은 가장 큰 유산이 있다면 무엇이 있을까요?
제가 종신연구원이 되었을 때 저의 지도교수님께서 새로운 분야를 찾아서 빨리 독립하라는 말씀을 많이 해주셨는데 지금 생각하면 그런 조언이 굉장히 많은 도움이 됐다고 생각합니다. 학계에 아직 미지의 영역으로 남아 있는 분야를 찾고 나의 역량으로 해결 할 수 있다는 생각이 있다면 도전해 보셨으면 좋겠습니다.
Q. 스스로 생각하는 ‘지금의 나를 만든 세 가지’가 있다면 무엇일까요.
주변에 있는 좋은 사람들, 평탄한 가정, 생명과학에 눈부신 발전을 이루었던 시기에 연구를 할 수 있었던 것이 지금의 저를 만들지 않았나 생각합니다.
Q. 과학기술유공자로 선정되신 소감 부탁드립니다.
5.16 군사혁명이 일어난 해에 입학을 해서 학생데모가 연속 되던 서울대 문리대 동순동 캠퍼스에서 4년을 공부 했습니다. 힘들고 척박한 시대 였지만 외국에서 학위를 받고 귀국하셔서 두꺼운 원서 전공교과서를 모두 강의하시고 학기를 맟친 교수님들이 화학과에 계셨습니다. 새로운 학문을 배워야 국가에 이바지 할수 있다고 고집스럽게 학생들을 설득 하셨습니다. 이런 교수님들 덕분에 모교에 훌륭한 과학자가 많이 배출되었습니다. 이끌어 주신 스승님들께 감사의 말씀을 전하고 싶습니다.
이서구 박사는 1965년 서울대학교 화학과를 졸업하고 1972년 미국가톨릭대학에서 유기화학 박사학위를 취득하였다. 미국립보건원 초기 근무 기간에는 대장균 글루타민 합성효소 시스템을 중점적으로 연구했으나, 종신 연구원으로 재직하던 1980년대부터 효모 글루타민 합성효소를 정제하는 연구를 진행하며 새로운 항산화 효소를 발견했다. 또 이 시기 동안 세포 표면 수용체에서의 신호 전달에 대한 선구적인 연구 성과를 도출하였고 국립보건원에서 개척한 산화환원 신호전달 연구는 그의 평생의 연구주제가 되었다. 그는 1980년 활성산소를 제거하는 효소 ‘퍼옥시레독신(Prx)’을 발견하는 등 33여 년 동안 활성산소에 대한 300여 편이 넘는 논문을 발표했다. 그는 퍼옥시레독신이 활성산소의 양을 조절해 독성을 제거하고 세포 내 신호전달 역할을 수행한다는 내용의 논문을 발표해 세계적인 명성을 얻었다. 세포신호전달 연구의 기틀을 마련하고 산화환원 생물학 분야를 개척한 이서구 박사의 연구 성과는 현대인들의 질병 치료에 커다란 반향을 일으켰다. 암, 심혈관계 질환, 퇴행성 뇌질환 등 현대인의 질병 중 90%가 활성산소와 관련 있다고 알려져 있는데 활성산소의 발생과정이 규명되면서 질병치료에 획기적인 전기가 마련되었기 때문이다. 2005년 귀국 후에는 이화여자대학교, 연세대학교, 기초과학연구원 등에서 연구와 제자 양성을 이어가며 한국생명과학 기반을 강화하는 데 기여하였다. 이서구 박사는 평생 동안 세포신호전달이라는 한 분야에 몰두하며 산화환원 생물학 분야를 새로이 창출하였고 한국의 생명과학을 세계적 수준으로 끌어올리는 데 기여한 대표적인 생명과학자로 인정받고 있다.
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